domingo, 28 de noviembre de 2010

¿Que es?



Es una alteración genética en la cual se presenta en 1 de cada 25.000 niños que nacen con vida. Es evidente desde el nacimiento.
La acondroplasia (Parrot, 1878)  es parte de la familia de las condro­distrofias y en ella se ve afectado el crecimiento óseo, que es un complicado proceso por el cual se forman y crecen los huesos, caracterizadas por anomalías en el crecimiento de estos. Se trata de un trastorno del crecimiento de los huesos como se cito anteriormente; de hecho, el nombre de la enfermedad proviene de tres vocablos griegos  a = sin; chondro = cartílago; plasia = crecimiento o desarrollo; es decir, el cartílago no crece normalmente.
Es el tipo más frecuente de enanismo que existe, caracterizado porque los huesos largos son más pequeños de lo normal y mantienen  la longitud de la columna vertebral, lo que da un aspecto de discordancia. (Figura 1)


                                fig 1. Características de acondroplasia.


La acondroplasia es conocida desde la antigüedad aunque su etiología no fue establecida con exactitud hasta la década de los años noventa, cuando dos equipos independientes localizaron el origen de la mutación en el brazo corto del cromosoma 4 (Rousseau, 1994; Shiang, 1994),


Causas de la Acondroplasia.


La acondroplasia es una patología en la que el gen para el receptor de crecimiento de fibroblasto (Los fibroblastos son parte del tejido conectivo y sirven para sintetizar fibras y mantener la matriz extracelular del hueso. Además de ser las responsables de que los huesos crezcan a lo largo, los fibroblastos juegan un papel crucial en la curación de heridas, siendo las células más comunes del tejido conectivo), presenta una mutación, que se encuentra en el cromosoma 4.Este hecho hace que las células del cartílago, llamadas condrocitos (figura 1), maduren con mayor rapidez de lo deseado haciendo que los huesos no crezcan en longitud como debieran. Dan como resultado un crecimiento óseo severamente limitado.





                                                figura 1: Condrocitos.
Fundamentalmente lo que sucede es que el receptor FGFR3 en los pacientes con acondroplasia envía un mensaje al núcleo de la célula (al ADN) indicándole que la célula tiene que madurar. Esto sucede en un periodo de tiempo menor al que sucede en los individuos normales, donde también se produce la maduración pero donde ésta se hace de manera mucho más lenta.
Existen dos mutaciones posibles que afectan a este gen: G1138A y G1138C. Ambas son puntuales, donde se intercambia dos pares de bases del ADN.
En ambas situaciones, la repercusión en la cadena aminoacídica de la proteína FGFR3 es la misma: el cambio del aminoácido arginina por una glicina.
Dicha mutación puede darse de dos formas distintas: por herencia autosómica dominante, cuando hay antecedentes familiares de enfermedad (alrededor del 10% de los casos) y por una mutación de novo, con padres sanos (es la causa más frecuente, hasta en el 90% de los pacientes).

Etiologia o Herencia Genetica


La acondroplasia es una enfermedad congénita, producida en su mayoría de casos por una mutación o alteración genética espontánea (no heredada), por lo consiguiente es usual que no se encuentren casos de esta enfermedad en la familia.
Los pacientes que poseen esta enfermedad, la podrán transmitir a sus hijos según un modelo de herencia conocido como autosómico dominante (Figura 1), esto se explica de la siguiente manera: los hijos de personas con acondroplasia tendrán el 50% de las probabilidades de nacer con esta enfermedad (homocigoto dominante) y la mitad restante  no presentará la mutación (homocigoto recesivo).
Por otra parte, los padres de un niño con acondroplasia que no presenten antecedentes de este tipo en su familia, el riesgo de tener otro hijo con esta enfermedad es únicamente mayor al de otras parejas.

                            Figura 1: Esquema de herencia autosómico dominante.


Los pacientes con acondroplasia presentan la dificultad de formar hueso a partir de cartílago, por lo tanto sus huesos no crecerán de manera adecuada. Por esta particularidad, se genera un retraso significativo y desproporcionado en el crecimiento de las diferentes partes de su cuerpo. De este modo serán mas grandes la cabeza, el tronco y los glúteos, con relación a los brazos y las piernas (Figura 2) (2, 3,4).

Figura 2: Niño con acondroplasia, extremidades mas pequeñas en proporción con el resto de su cuerpo.



A.   Herencia autosómica dominante:
1.    Homocigoto enfermo (G1138A-G1138A): En este caso los dos progenitores presentan acondroplasia (heterocigotos) y es letal en la mayoría de los casos para el feto, se da en el 25% de las parejas con acondroplasia.
2.    Heterocigoto (G1138A- alelo normal): Se presenta a raíz de dos posibilidades, ambos padres heterocigotos= hijo heterocigoto 50% probabilidad, un padre con acondroplasia y otro no= hijo hereda acondroplasia 50% probabilidad.
3.    Homocigoto sano: (alelo normal-alelo normal): Según Mendel existen tres posibilidades:
Dos padres acondroplásicos: 25% probabilidad
Un padre acondroplásico: 50% probabilidad


La acondroplasia se puede presentar de manera equitativa en personas de ambos sexos y personas de diferente raza (3).

La acondroplasia se caracteriza por enanismo de predominio rizomélico, presenta talla disminuida y varias deformaciones, algunas de estas son: macrocefalia, hipoplasia en región maxilar, los huesos que deberían ser largos son mas cortos además de los dedos, deformaciones en la zona metafiso-epifisiarias,  presentan huesos iliacos cuadrados, su altura es notoriamente disminuida, poseen un foramen magnum pequeño, entre otras.
El reconocimiento fenotípico de una persona con acondroplasia es evidente en cualquier etapa de la vida, algunas veces se puede realizar incluso en periodo prenatal (1).

Mutaciones



La mutación es la variación que ejerce un efecto sobre el funcionamiento de un gen. Se produce por un cambio en un único de las pares bases de ADN, por perdida, adición  y reordenaciones de ADN. Los efectos dependen de la alteración en la cantidad o la estructura de la proteína que se forma, también puede afectar al funcionamiento de un gen alterado la eficiencia de corte y empalme de ARN trascrito a partir del gen. Para que las mutaciones sean transmitidas a generaciones futuras tiene que ocurrirse en los gametos o en las células que originan a estos, en cambio si ocurre en las células somáticas estas solo se transmiten a las células hijas que son originas por mitosis y citocinesis. 
Este término fue introducido por el genetista Hugo de Vries a principios del siglo XX. 


                                            Acondroplásico.

Se puede clasificar las mutaciones según el material de cambio:
  1. Mutaciones génicas o puntuales: Estas se encuentran ligadas modificaciones en los propios genes.
  2. Mutaciones cromosómicas: Los cromosomas de esta mutación se modifican y son perfectamente visibles. Estas se puede subdividir en autosomicas y ligadas al sexo.

                            Tipos de mutaciones  cromosomitas; donde se pierde
                            un segmento de cromosoma, intercambio de material
                          genético y una alteración de la secuencia de los genes
                          de los cromosomas.



 La acondroplasia es un trastorno autosomico dominante que en varias ocasiones ocurre como una mutación nueva. Este tipo de trastorno presenta una estructura corta con extremidades cortas, cabeza grande, puente nasal deprimido, frente promiente y lordosis lumbar. (De Tachdjian,M.O: Pediactric orthopedics, Vol 1, pag 284. W.B Saunders, Filadelfia, 1972).

 La mutación de esta es un gen que codifica el factor de crecimiento fifroblastico que se localiza en el cromosoma 4. Se puede mencionar dos mutaciones  en este gen:

1. Mutación G1138A: la cual se da en el nucleótido 1138, en el cual, se da un intercambio de las bases complementarias del ADN donde cambian la guanina por la adenina. Esta mutación se da en un 98% de los casos.

2. Mutación G1138C: se da por motivo, que en las bases complementarias del ADN dos de los pares se intercambian la guanina por citosina. Al igual se da en el nucleótido 1138 y con una probabilidad de un 2% de los casos.


                                                           Bebe acondroplásico.


Los trastornos  autosomicos dominantes de los seres humanos suelen ser mucho mas graves en homocigotos, en los individuos acondroplásicos generalmente no sobreviven mas allá de la infancia temprana o conduce a abortos, en los seres heterocigotos resultan menos afectados. Estas personas poseen una inteligencia normal  y llevan su vida normal dentro de sus posibilidades físicas.



Existen diferentes tipos de mutaciones o similitudes de acondroplasia:

  1. La Hipocondroplasia: es una forma mas leve de la displasia esquelética con un tronco similar y extremidades alteradas pero conformación y tamaño de la cabeza normales esta causada por una mutación en el dominio tirosina quisina  proximal de FGFR3. Es de carácter autosómico dominante. (Figura 4.)

                                                          Fig. 4. Niño hipocondroplosico.

  1. La Displasia Tanatoforica: En este caso, es una forma mucho mas severa e invariablemente letal de la displasia esquelética esta causada por una mutación en los péptidos que unen el segundo y tercer dominios de las inmunoglobulinas del FGFR3 o el dominio tirosina quinasa distal del  FGFR3. Presentan una estatura baja, ya que, impide el crecimiento normal del individuo, es un tipo de enanismo se caracteriza por un encorvamiento de los miembros, tórax corto y una cabeza grande.(figura 5)

                                                         Fig. 5. Displasia Tanatoforica.

El mecanismo mediante el cual, estas mutaciones causan el acortamiento esquelético no se conoce. Las mutaciones, probablemente impliquen una ganancia de función medida por el aumento de la unión ligada o la activación del receptor. (Robert. F. Mueller, Ian D. Young, Pr. Alan E. H Emery. Emery´s Elements of medical Genetics. Décima edición, 2001.)


  • Incidencia: probablemente de 1/10000.
  • Genética: autosomica dominante. Fenotipo mucho más grave en homocigotos 80% de los pacientes son mutantes nuevos. El riesgo se incrementa con la edad avanzada del padre.
  • Defecto básico: desconocido.
  • Fisiopatología: desconocido.
  • Diagnostico prenatal: examen ecográfico.
  • Tratamiento: no disponible.